介紹了無菌藥品的幾種滅菌方法 ：濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌以及除菌過濾，研究了各種滅 菌方法的滅菌原理、影響因素、優(yōu)缺點(diǎn)以及適應(yīng)滅菌的產(chǎn)品等，并通過溶液劑型產(chǎn)品和干粉產(chǎn)品或半固體、非溶液劑型滅菌方 法選擇決策樹為無菌藥品的滅菌決策探討方法。

1 無菌藥品的滅菌概述

滅菌方法是指采用物理和化學(xué)等方法殺滅或除去一切存 活的微生物繁殖體或芽孢，使被滅菌的物品達(dá)到無菌的方法。在無菌藥品的生產(chǎn)中，防止內(nèi)毒素污染、微生物污染一直是 監(jiān)管機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)。無菌藥品的滅菌要實(shí)現(xiàn)除 去或殺滅藥品中的芽孢以及微生物繁殖體，從而保證藥物制 劑本身的安全性，也必須同時(shí)保證藥品的穩(wěn)定性及其臨床的 治療效果，所以這些無菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)采用適宜的滅菌方 法，對(duì)藥品質(zhì)量的保證具有極其重要的意義。

2 無菌藥品的滅菌方法簡介

2.1 濕熱滅菌

濕熱滅菌法是指在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽或其他熱力學(xué) 滅菌手段殺滅物品中的微生物。濕熱滅菌為熱力學(xué)滅菌中用 途最廣、最有效的方法之一，具有傳導(dǎo)快、穿透力強(qiáng)、滅菌 能力更強(qiáng)的特點(diǎn)。目前《中國藥典》《美國藥典》《歐洲藥典》、 各國 GMP 規(guī)范等均收錄該方法。

原理 ：濕熱滅菌是通過濕熱的方法使微生物的核酸和蛋 白質(zhì)變性，從而致其死亡。這種變性是分子中的氫鍵首先分裂， 其后核酸和蛋白質(zhì)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)被破壞，從而使其原有功能喪 失，達(dá)到滅菌的目的。

影響濕熱滅菌效果的因素包括 ：

① 滅菌所需時(shí)間的長短 與最初滅菌物中微生物的數(shù)量的多少有關(guān)，所以根據(jù)一級(jí)動(dòng) 力學(xué)方程，滅菌物中微生物的數(shù)量和種類直接影響滅菌效果。

② 一般情況下微生物在中性溶液中的耐熱性最好，在堿性溶 液中較差，酸性溶液中最差，所以滅菌溶液的 pH 也是滅菌 效果的影響因素。

③ 滅菌物的性質(zhì)，如果溶液中含有氨基酸 和糖類等營養(yǎng)性物質(zhì)，微生物就會(huì)得到這些營養(yǎng)物質(zhì)的保護(hù)， 從而增強(qiáng)它們的耐熱性。

④ 干熱空氣和過熱蒸汽的穿透性比 飽和蒸汽的穿透性要差很多，所以蒸汽的飽和度是滅菌效果 的又一影響因素，應(yīng)盡可能使用飽和蒸汽進(jìn)行滅菌。

2.2 干熱滅菌

干熱滅菌是通過高溫使脫氧核糖核酸酶、微生物等生物 高分子產(chǎn)生非特異性氧化從而達(dá)到殺滅微生物的方法。按照 其使用方式的不同，干熱滅菌設(shè)備可分為連續(xù)式和間歇式， 如隧道式滅菌烘箱就是連續(xù)式，用于西林瓶或安瓿瓶的滅菌 ；而干熱滅菌柜則為間歇式，可用于設(shè)備部件、金屬器具的滅 菌除熱源。

干熱滅菌的熱力學(xué)原理與濕熱滅菌的熱力學(xué)特性相似， 微生物的殺滅在一定的滅菌條件下，也同樣符合對(duì)數(shù)原則。

耐高溫的粉末化學(xué)藥品以及一些金屬設(shè)備、不需濕氣穿 透的油脂類和器具，還有玻璃等耐高溫物品的滅菌可以考慮 干熱滅菌，但不適用于大部分藥品、塑料及橡膠的滅菌，干 熱滅菌同時(shí)也可以除熱源。比如在無菌藥品水針的生產(chǎn)車間， 其 B 級(jí)和 C 級(jí)潔凈區(qū)的一些器具，可以通過雙扉干熱滅菌柜， 利用電加熱進(jìn)行干熱滅菌。

2.3 輻射滅菌

輻射滅菌是利用電離輻射殺滅微生物的滅菌方法，用于 滅菌的電磁波有微波、紫外線、γ 射線、X 射線等。目前輻 射滅菌多采用60Co 源放射出的 γ 射線。

輻射滅菌工藝的原理 ：在一個(gè)特殊設(shè)計(jì)的裝置中，產(chǎn)品 暴露于由鈷60（60Co）放射性核素、銫137（137Cs）放射性 核素產(chǎn)生的 γ 射線，或由電子發(fā)生器產(chǎn)生的電子或 X 射線束， 從而達(dá)到殺滅微生物的方法。

輻射滅菌有以下優(yōu)點(diǎn) ：

① 常溫滅菌，產(chǎn)品滅菌過程中溫 升小，適用于對(duì)熱敏感的生物制品和藥物的滅菌。

② 工藝簡 單，一旦滅菌參數(shù)確定后，時(shí)間便是唯一可調(diào)因素，適合于 工業(yè)化大生產(chǎn)，節(jié)約能源，不污染環(huán)境。

③ 包裝好之后再滅菌， 在密封包裝條件下，產(chǎn)品可以長期保持無菌狀態(tài)。

④ 輻射的 穿透力很強(qiáng)，其滅菌也徹底，且不受物品包裝及形態(tài)的限制。

⑤ 輻照后產(chǎn)品中無放射性殘留、無化學(xué)毒性等副作用。

2.4 環(huán)氧乙烷滅菌

環(huán)氧乙烷滅菌，它是相對(duì)比較可靠的一種低溫滅菌方法。環(huán)氧乙烷具有不穩(wěn)定的三元環(huán)結(jié)構(gòu)以及其小分子特性，使它 具有很強(qiáng)的穿透性和化學(xué)活性。常見的環(huán)氧乙烷滅菌工藝采 用真空過程，一般可采用100% 純環(huán)氧乙烷或含40%~90% 環(huán) 氧乙烷的混合氣體（例如 ：與二氧化碳或氮?dú)饣旌希?。?dāng)采用 正壓過程時(shí)，采用8%~20% 的環(huán)氧乙烷與二氧化碳?xì)怏w混合 使用。產(chǎn)品在充有滅菌氣體的受壓腔內(nèi)進(jìn)行滅菌處理。標(biāo)準(zhǔn) 的環(huán)氧乙烷的滅菌處理過程由3個(gè)不同階段組成 ：預(yù)處理、滅 菌和解析。

環(huán)氧乙烷滅菌的原理 ：環(huán)氧乙烷是一種廣譜滅菌劑，可 在常溫下殺滅真菌、芽孢、病毒、細(xì)菌等各種微生物 ；它可 以與蛋白質(zhì)上的氨基、硫氫基、羧基等發(fā)生烷基化作用，從 而導(dǎo)致微生物死亡 ；它也可以抑制膽堿酯酶、膽堿化酶、肽 酶、磷酸致活酶等的生物酶活性 ；環(huán)氧乙烷也可與 RNA 以及 DNA 發(fā)生烷基化反應(yīng)從而導(dǎo)致微生物的滅活。

2.5 過濾除菌

除菌過濾是指通過過濾器除去流體中微生物的工藝過程， 該過程不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。包括液體和氣體除菌 過濾。無菌藥品生產(chǎn)中液體的除菌過濾一般采用除菌過濾膜孔徑不超過0.22μm，可達(dá)到每平方厘米有效過濾面積在工藝 條件下截留107CFU 缺陷假單胞菌，這是液體除菌過濾器的一 般要求。

很多最終滅菌的無菌產(chǎn)品，在最終滅菌前的灌裝前使用 過濾器對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行過濾，控制微生物的污染水平 ；對(duì)于不可 以最終滅菌的無菌產(chǎn)品，如一些無菌水針、凍干粉針等在灌 裝前通過除菌過濾來過濾產(chǎn)品，以達(dá)到無菌水平。考慮降低 除菌過濾風(fēng)險(xiǎn)，在1支除菌過濾器就可以達(dá)到除菌過濾效果時(shí)， 增加第2支（或使用多個(gè)）除菌級(jí)過濾器進(jìn)行保障除菌過濾的 效果，這樣的設(shè)置，通常被稱為“雙重”或者“冗余”設(shè)置。

3 無菌藥品滅菌決策

無菌藥品滅菌需要根據(jù)情況選擇不同的方法，一般考慮 使用目的、滅菌對(duì)象的穩(wěn)定性以及生產(chǎn)中的具體條件等限制。比如，玻璃容器一般使用干熱滅菌處理，環(huán)境設(shè)施宜使用化 學(xué)滅菌法處理，而膠制品和衣物等一般使用濕熱滅菌方式， 分裝用乳糖、中藥粉等粉劑可以選擇輻射滅菌處理。制劑產(chǎn) 品通常需要根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適宜的滅菌方法。

以下以溶液劑型產(chǎn)品、干粉產(chǎn)品、半固體或非溶液劑型 的滅菌工藝選擇的決策樹為例（圖1~ 圖2），作為無菌藥品滅 菌方法選擇的抉擇樹，無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇滅菌方法時(shí) 可以作為參考。

4 結(jié)語

防止內(nèi)毒素污染、微生物污染一直是監(jiān)管機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企 業(yè)對(duì)無菌藥品的生產(chǎn)關(guān)注的重點(diǎn)。滅菌方法的選擇對(duì)于藥物 制劑的安全性、穩(wěn)定性及其臨床療效具有重要意義，所以生 產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從其生產(chǎn)產(chǎn)品的特性以及各種限制條件，參照滅菌 方法選擇決策樹選擇適合自己的滅菌方式。

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