10月10日，CDE公開征求《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知。

文件一、非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （征求意見稿）
文件目錄如下（可以文本下載原文件查看詳細(xì)內(nèi)容）：

一、概述

二、非無菌原輔料微生物限度研究

   1、微生物控制策略的建立

   2、檢測方法的選擇

   3、限度的制定

   4、原輔料生產(chǎn)過程中的微生物控制

三、非無菌化學(xué)藥品微生物限度研究

   1、微生物控制策略的建立

   2、檢測方法的選擇

   3、限度的制定

   4、制劑生產(chǎn)過程中的微生物控制

   5、制劑微生物控制的其他考量

四、微生物限度研究的其他關(guān)注點(diǎn)

   1、微生物限度檢查的取樣量要求

   2、方法適用性試驗(yàn)中產(chǎn)品具有抑菌性時(shí)的解決方案

   3、微生物檢驗(yàn)替代方法的認(rèn)可

五、微生物限度申報(bào)資料要求

（一）申報(bào)資料涵蓋內(nèi)容
      1、微生物限度檢測方法
      2、方法適用性試驗(yàn)資料
      3、微生物限度控制策略及制定依據(jù)

（二）申報(bào)資料的其他關(guān)注點(diǎn)
      1、關(guān)于放行標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度要求
      2、穩(wěn)定性考察期間的微生物限度研究
      3、微生物限度檢查的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及樣品檢驗(yàn)

六、名詞術(shù)語

七、參考文獻(xiàn)

文件二、《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說明  
文件詳細(xì)內(nèi)容如下：

為進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在產(chǎn)品質(zhì)量控制中的應(yīng)用，提高非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)性及合理性。藥品審評中心組織起草了《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》?，F(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：  

一、背景和目的

對于非無菌化學(xué)藥品及原輔料，微生物限度是反映產(chǎn)品安全性和質(zhì)量可控性的重要指標(biāo)之一。目前在非無菌化學(xué)藥品及原輔料申報(bào)過程中主要存在以下問題：未對微生物限度進(jìn)行研究且未提供相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評估資料；申報(bào)資料中微生物限度檢查相關(guān)內(nèi)容不規(guī)范、不完善，進(jìn)口藥品中檢測方法與菌種來源不匹配等。上述問題對產(chǎn)品質(zhì)量控制和評價(jià)以及后續(xù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核可能產(chǎn)生較大影響。

參考國內(nèi)外藥典、相關(guān)行業(yè)指南及ICH相關(guān)技術(shù)要求等，我中心起草了本指導(dǎo)原則。

二、起草過程

本指導(dǎo)原則納入2022年藥品審評中心指導(dǎo)原則工作計(jì)劃，經(jīng)初稿起草和修改、初步征求專家意見后，于2022年9月14日召開專家討論會，經(jīng)過與中檢院、藥典委、核查中心、

藥檢所、原輔料及制劑企業(yè)代表會議討論，形成征求意見稿。

三、主要內(nèi)容與說明

本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括概述、非無菌原輔料微生物限度研究、非無菌化學(xué)藥品微生物限度研究、微生物限度研究的其他關(guān)注點(diǎn)、微生物限度申報(bào)資料要求、名詞術(shù)語及參考文獻(xiàn)七個(gè)部分。

1、概述部分

對本指導(dǎo)原則的擬定背景及適用范圍進(jìn)行了闡述。

2、非無菌原輔料微生物限度研究

主要對非無菌原輔料在微生物控制策略建立時(shí)需進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評估及控制策略進(jìn)行了明確，參考ICHQ6A決策樹闡述了微生物限度控制的層級關(guān)系，明確了可選擇的檢測方法及限度擬定時(shí)需考慮的因素，并從過程控制的角度進(jìn)一步闡述了如何在生產(chǎn)過程中更好的對微生物污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。

強(qiáng)調(diào)了申報(bào)單位應(yīng)負(fù)主體責(zé)任，應(yīng)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果制定合理的微生物限度控制策略并應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)支持。例如：某化學(xué)合成的原料藥，國內(nèi)外藥典均未收載，也無足夠的科學(xué)數(shù)據(jù)表明能抑制微生物生長或存活。申報(bào)單位在研發(fā)過程中建立了符合中國藥典要求的微生物檢查方法，并對三批工藝驗(yàn)證樣品進(jìn)行了微生物限度檢查，結(jié)果均小于可接受標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)單位考慮到現(xiàn)有檢測批次有限，經(jīng)評估后認(rèn)為存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，在注冊申報(bào)時(shí)將微生物限度檢查訂入貨架期標(biāo)準(zhǔn)并逐批檢測。

微生物限度檢查可使用經(jīng)驗(yàn)證的替代方法。包括基于微生物生長信息的檢驗(yàn)技術(shù)，如生物發(fā)光技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)、比濁法等；直接測定被測介質(zhì)中活微生物的檢驗(yàn)技術(shù)，如固相細(xì)胞計(jì)數(shù)法、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)法等；基于微生物細(xì)胞所含有特定組成成份的分析技術(shù)，如脂肪酸測定技術(shù)、核酸擴(kuò)增技術(shù)、基因指紋分析技術(shù)等。上述方法來源于中國藥典四部指導(dǎo)原則9201。

3、非無菌化學(xué)藥品微生物限度研究

主要對非無菌化學(xué)藥品在微生物控制策略建立時(shí)需進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評估及控制策略進(jìn)行了明確，參考ICHQ6A決策樹闡述了微生物限度控制的層級關(guān)系，明確了可選擇的檢測方法及限度擬定時(shí)需考慮的因素。

指導(dǎo)原則中明確了對于制定控制策略時(shí)檢測微生物限度的樣品批次數(shù)量。建議提供產(chǎn)品研發(fā)、批量放大、過程驗(yàn)證、商業(yè)化生產(chǎn)批次的微生物限度檢測數(shù)據(jù)（例如不少于20批），主要參考美國藥典<1112>中的相關(guān)要求。

關(guān)于洋蔥伯克霍爾德菌群的控制，參考美國藥典<60>、FDA行業(yè)指南以及《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》中的相關(guān)要求，對需要重點(diǎn)關(guān)注的劑型及控制要求進(jìn)行了明確。

指導(dǎo)原則中明確了制劑在過程控制及其他方面應(yīng)進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評估（如水分活度、生產(chǎn)工藝、中間產(chǎn)品存放時(shí)限、環(huán)境設(shè)備人員等、劑型、組成成份、給藥途徑、適用人群）。

4、微生物限度研究的其他關(guān)注點(diǎn)

明確了微生物限度檢查的取樣量要求、方法適用性試驗(yàn)中產(chǎn)品具有抑菌性時(shí)的解決方案及微生物檢驗(yàn)替代方法的認(rèn)可。  

其中，對于微生物限度檢查時(shí)的取樣量，應(yīng)參照中國藥典相關(guān)要求。如為特殊檢驗(yàn)量，應(yīng)有詳實(shí)的擬定依據(jù)，并滿足檢驗(yàn)需求。方法適用性試驗(yàn)中產(chǎn)品具有抑菌性時(shí)，應(yīng)提供解決方案，必要時(shí)提供相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評估資料。

5、微生物限度申報(bào)資料要求

申報(bào)資料中應(yīng)包括微生物限度檢測方法、方法適用性試驗(yàn)資料以及微生物限度控制策略和制定依據(jù)。明確了各模塊下應(yīng)包含的具體研究資料以及申報(bào)資料的其他關(guān)注點(diǎn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度要求、穩(wěn)定性考察期間的微生物限度研究、微生物限度檢查的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及樣品檢驗(yàn)。

關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及樣品檢驗(yàn)，應(yīng)關(guān)注檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對于申報(bào)資料的相關(guān)要求，避免出現(xiàn)申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)研究資料不一致、檢驗(yàn)項(xiàng)目缺失、檢驗(yàn)量少于藥典要求、具體操作方法明顯不可行、存在過度稀釋等明顯不能滿足標(biāo)準(zhǔn)判斷需要等情況。另外，針對進(jìn)口品種、國內(nèi)外共線品種的試驗(yàn)菌種問題，建議執(zhí)行中國藥典9203《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》中的相關(guān)要求，并關(guān)注檢測方法與菌株來源的匹配性，同時(shí)請關(guān)注檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的具體要求。

6、名詞術(shù)語

對本指導(dǎo)原則中個(gè)別名詞術(shù)語進(jìn)行了解釋。

7、參考文獻(xiàn)

列舉了主要參考的國內(nèi)外文獻(xiàn)，包括國內(nèi)外藥典、ICH、PDA等。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則將不斷修訂并完善。

相關(guān)資料：

《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》.docx

《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明.docx

《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見反饋表.docx

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